Forschungsgruppe

Marc Nazaré

Medicinal Chemistry

[Translate to Deutsch:] Portrait

Wir forschen an der Entwicklung neuer chemischer Sonden zur Beantwortung grundlegender biologischer Fragen. Diese niedermolekularen Werkzeuge decken ein breites Anwendungsspektrum ab, von der Modulation von Protein-Ligand- und Protein-Protein-Wechselwirkungen hin zur Visualisierung pharmakologischer Zielproteine in Bildgebungsverfahren.

Profil

Design und Synthese von chemischen Sonden zur Untersuchung biologischer Systeme

Kleine Moleküle lassen sich als Forschungswerkzeuge nutzen, um Proteinfunktionen zu untersuchen, molekulare Mechanismen aufzuklären oder Signaltransduktionswege zu beeinflussen. Zudem können sie genutzt werden, um Hypothesen aus genetischen Studien, beispielsweise aus Knock-Down- oder Loss-of-Function-Ansätzen, zu validieren. Oft dienen diese Substanzen als Startpunkt für die Entwicklung neuartiger Therapien oder sind Vorläufer von neuen Medikamenten.

Ziel unserer Forschung ist die Entdeckung und Entwicklung hochaktiver, selektiver chemischer Sonden für eine spezifische Modulation von Protein-Ligand- oder Protein-Protein-Wechselwirkungen. Diese niedermolekularen Modulatoren können in einem nächsten Schritt fluoreszenzmarkiert oder zu enzymaktivierbaren Sensoren weiterentwickelt werden, die in Bildgebungsverfahren und zur Näherungs-Markierung verwendet werden, sowie in der chemischen Biologie und für die Biomarkerentwicklung Anwendung finden.

 

Forschungsschwerpunkte

Die Forschung unserer Gruppe konzentriert sich auf die Entwicklung chemischer Sonden zur Beantwortung grundlegender biologischer Fragestellungen. Diese chemischen Werkzeuge decken ein breites Spektrum von Anwendungen ab, von der direkten Modulation von Protein-Ligand- und Protein-Protein-Wechselwirkungen bis hin zu SAR- (Struktur-Aktivitäts-Beziehungs-) Studien, Fluoreszenzmarkierung und gezieltem Proteinabbau, um ein tieferes Verständnis von Signaltransduktionswegen und anderen zellulären Vorgängen zu ermöglichen. Gemeinsam mit unseren Kooperationspartnern optimieren wir Hit-Moleküle aus dem Screening oder aus strukturbasierten Wirkstoffdesign-Ansätzen. Jedes Forschungsprojekt wird dabei von mindestens einem der folgenden Aspekte geleitet:

  • Neue chemische Strukturen des bioaktiven Moleküls
  • Unerforschte biologische Zielmoleküle oder pharmakologische Anwendungen und therapeutische Konzepte
  • Neue Wirkmechanismen für ein bestimmtes Zielprotein

Entwicklung chemischer Sonden durch SAR-Studien und Untersuchung molekularer Erkennungsmechanismen der zugrundeliegenden Protein-Ligand-Interaktionen

Neben der Anwendung der Grundsätze der klassischen medizinischen Chemie bei SAR-Studien können zur Entwicklung chemischer Sonden je nach Bedarf auch andere moderne Methoden genutzt werden. Dazu gehören Parallelsynthesetechniken, strukturbasiertes Design, Computer-gestützte Wirkstoffentwicklung und Röntgenkristallographie.

Die Forschungsgruppe Medizinische Chemie am FMP ist ein Partnerstandort von EU-OPENSCREEN, einer europäischen Forschungsinfrastruktur für die Chemische Biologie (https://www.eu-openscreen.eu).

Maßgeschneiderte chemische Sonden für bildgebende Verfahren für Forschungsansätze in der chemischen Biologie

Unsere SAR-Studien und das Verständnis der zugrundeliegenden Protein-Ligand-Wechselwirkungen ermöglichen die weitere Anpassung der chemischen Sonden durch Einführung von Reporter-Gruppen, ohne die Affinität und Selektivität der Verbindungen zu beeinträchtigen. Dies hat sich als äußerst effektiver Ansatz für die Untersuchung und Validierung der physiologischen Rolle spezifischer pharmakologisch relevanter Proteine in Proof-of-Concept-Studien erwiesen. Dazu gehören die Quantifizierung der Proteinexpression, sowie die Aufklärung ihrer Lokalisierung, aber auch die Untersuchung von Signaltransduktionskaskaden in verschiedenen Zelltypen, Geweben und in pathologischem Kontext, insbesondere durch Bildgebungsverfahren. Solche Reporter-markierten chemischen Sonden sind beispielsweise in der Lage, intrazelluläre pharmakologisch relevante Proteine in Echtzeit und über verschiedene Spezies hinweg sichtbar zu machen - eine Aufgabe, die mit herkömmlichen Antikörpern nicht ohne weiteres erfüllt werden kann.

Das Ziel unserer Forschung ist die Entwicklung chemischer Sonden und die Weiterentwicklung von Methoden zur Untersuchung unerforschter biologischer Zielproteine, wie beispielsweise SAR-Studien, das Design von Substanzbibliotheken, neue Methoden der organischen Synthese, Fluoreszenzmarkierung, Liganden-dirigierte Proteinmarkierung, gezielter Proteinabbau und enzymaktivierbare Sensoren zur Anpassung unserer chemischen Sonden an Fragestellungen der chemischen Biologie. Die Anwendungsgebiete der chemischen Sonden umfassen alle Forschungsphasen und reichen von isolierten Proteinen über Zellen und Gewebe bis hin zu komplexen in-vivo-Systemen verschiedener Spezies, wobei die inhärent translatorischen Möglichkeiten niedermolekularer Sonden genutzt werden.

Kontakt

Dr. Marc Nazaré

Leitung, Nazaré Gruppe

Kontakt Sekretariat

Dajana Baudach

Sekretariat, Sun Gruppe,
Sekretariat Nazaré Gruppe


Forschungsbereich

Chemische Biologie

Gruppenmitglieder

 Personen

Positionalphabetisch
  • Marc Nazaré studierte Chemie an der Universität Karlsruhe und erhielt 1999 seinen Doktortitel in organischer Chemie in der Gruppe von Herbert Waldmann im Gebiet der Naturstoff-Totalsynthese. Danach arbeitete er in der pharmazeutischen Industrie als Medizinalchemiker bei Sanofi in Frankfurt. 2013 gründete er die Forschungsgruppe medizinische Chemie am Leibniz Forschungsinstitut für molekulare Pharmakologie. Seine gegenwärtigen Forschungsinteressen sind fokussiert auf Design und Optimierung chemischer Sonden und Bildgebungs-Tools für Anwendungen in der Chemischen Biologie und der translatorischen Forschung.  

  • Dr. Anahid Omran studierte Chemie, mit Schwerpunkt auf organischer Synthese. Während eines zweiten Masterstudiums an der Southern Illinois University Edwardsville spezialisierte sie sich auf Medizinalchemie. Sie promovierte an der Friedrich-Alexander Universität Erlangen, wo sie in der Gruppe von Prof. Peter Gmeiner zu GPCR-Liganden forschte. Seit 2022 ist sie Post-Doktorandin in der Gruppe von Dr. Marc Nazaré am FMP Berlin. Sie arbeitet an der Entwicklung chemischer Sonden zur Aufklärung von GPCR-Funktionen.

  • Davide hat seinen Master in pharmazeutischer Chemie und Technologie an der Universität Mailand gemacht, von dort erhielt er auch seine Approbation als Pharmazeut. Seine Masterarbeit fertigte er in Kooperation zwischen der De Amici Gruppe in Mailand und der Holzgrabe Gruppe in Würzburg an, wobei er sich auf hybride Liganden des muscarinischen M1 receptors fokussierte. Er promovierte an der Universität Bergen in der Bjørsvik Gruppe wo seine Arbeit von der europäischen Komission finanziert wurde. Als Teil seines Projektes hatte er die Chance einen Industrieaufenthalt bei AstraZeneca zu gestalten. Während dieser drei Jahre fokussierte er sich auf die Entwicklung von XCT-Inhibitoren zur Krebsbehandlung und auf Methodenentwicklung zur Funktionalisierung von Imidazol-Strukturen.

    2020 schloss er sich der Nazaré-Gruppe am FMP an und jetzt arbeitet er hauptsächlich an der Entwicklung selektiver Inhibitoren von wenig erforschten Kinasen mit biomedizinischem Interesse.

  • Annaleah studierte im Bachelor Chemie an der Albert-Ludwigs-Universität in Freiburg, an welcher sie ihre Bachelorarbeit in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr Ingo Krossing absolvierte. Für den Master wechselte sie an die Freie Universität Berlin, wo sie nach externen Forschungsaufenthalten an der Universität Uppsala und am FMP Berlin 2022 ihren Master-Abschluss in Chemie erhielt (Masterarbeit bei Prof. Dr Martin Oestreich). Nach einem dreimonatigen Industriepraktikum bei der Bayer AG, bei welchem sie ihr Wissen im Bereich der medizinischen Chemie - insbesondere bezüglich PROTACs - noch weiter vertiefen konnte, schloss sie sich im Juni 2023 unserer Arbeitsgruppe an. Ihr Forschungsschwerpunkt liegt auf dem Design und der Synthese smarter turn-on Fluoreszenzsonden, mit dem Ziel durch neuartige Diagnostika einen Beitrag zum Fortschritt im Gesundheitswesen zu leisten.

  • Michael studierte Chemie an der Freien Universität Berlin, wo er 2022, nach Forschungsaufenthalten am FMP Berlin, der Ruhr-Universität Bochum und der ETH Zürich, seinen Masterabschluss erhielt. Für seine Masterarbeit beschäftigte er sich, als Teil der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Beate Koksch, mit der stereoselektiven Synthese von fluorierten Aminosäuren. Nach einem dreimonatigen Industriepraktikum bei der Bayer AG, bei welchem er sein Wissen in den Bereichen der Radiopharmazeutika und der medizinischen Chemie weiter vertieften konnte, schloss er sich im Juni 2023 unserer Arbeitsgruppe an. Hier beschäftigt er sich mit selektiv-aktivierbaren Lumineszenz-Sonden für die gezielte Detektion von bakteriellen Infektionen. Außerhalb des Labors treibt Michael gerne Sport, ist aber auch immer für einen Apéro zu haben.

  • Ziqiong studierte Pharmazeutisches Ingenieurwesen an der Yunnan-Universität, wo sie ihren Bachelor machte. Sie schloss ihre Masterarbeit am Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) der Universität der Chinesischen Akademie der Wissenschaften ab, wo sie sich hauptsächlich mit der Entwicklung neuer neuroaktiver Steroide befasste. Danach arbeitete sie als Forschungsassistentin am SIMM und forschte im Bereich der Übergangsmetallkatalyse. Seit 2022 ist sie Doktorandin in der Gruppe Medizinische Chemie am FMP, wo sie neuartige Inhibitoren erforscht.

  • Victoria studierte Chemie an der Universität Wien. Für ihren Master in Drug Discovery and Development wechselte sie in das nahegelegene pharmazeutische Institut und schrieb ihre Masterarbeit extern, im Zuge eines Praktikums bei Boehringer Ingelheim, fokussierend auf den enantioselektiven Aufbau von Spiro-Oxindolen. Nach ihrem Abschluss arbeitete sie als analytische Chemikerin in einem COVID Labor, bevor sie für ein Jahr in die Schweiz gezogen ist und dort ihre Kenntnisse in medizinischer Chemie durch die Teilnahme am Roche Internship in Medicinal Chemistry (RiCH)-Programm vertiefte. Im Oktober 2022 startete sie ihr jüngstes Abenteuer, als Doktorandin in der Forschungsgruppe von Dr. Marc Nazaré am FMP, wo sie an dem Design und der Synthese neuartiger SHP2-Sonden forscht.

  • Marta hat pharmazeutische Chemie und Technologie an der Universität Mailand studiert, von dort erhielt sie auch ihre Approbation als Pharmazeutin. Sie forschte für ihre Masterarbeit an der Universität Würzburg an allosterischen Modulatoren des muskarinischen Rezeptors. Im Januar 2022 begann sie ihre Promotionsarbeit am FMP und forscht nun an gänzlich neuen Inhibitor Strukturen.

  • Nina-Louisa Efrém studierte Biochemie an der Freien Universität Berlin. Ihren Masterabschluss in Drug Design and Synthesis machte sie an der Vrije Universiteit Amsterdam, gefördert durch Stipendien u.a. der Studienstiftung des deutschen Volkes. Im Anschluss verbrachte sie ein Jahr in der Schweiz, wo sie am Roche Internship in Medicinal Chemistry (RiCH)-Programm teilnahm.

    Seit Oktober 2021 arbeitet Nina-Louisa Efrém in der Medizinalchemie-Forschungsgruppe am FMP an der Entwicklung chemischer Sonden zur Erforschung der Phosphatase SHP2 sowie an der Synthese von Liganden für Lektin-Rezeptoren. Ihre Arbeit am FMP ist eingebettet in das Marie Skłodowska-Curie-ITN ALLOstery in Drug Discovery (ALLODD).

  • Machoud erwarb von 2014 bis 2017 seinen Bachelor-Abschluss in pharmazeutischen Wissenschaften an der Universität Paris Descartes. Nach seinem Abschluss als Pharmazeut machte er 2020 einen Master in Molekularchemie an der Universität Sorbonne. Seine Masterarbeit fertigte er in der Gruppe von Prof. Dr. Craig Crews an der Universität Yale an. Anschließend absolvierte er ein einjähriges Industriepraktikum in der Abteilung für medizinische Chemie bei Roche in Basel, bevor er 2021 zu unserer Gruppe stieß.

  • Axel hat biomedizinische Chemie an der Johannes-Gutenberg Universität Mainz studiert, wo er 2020 seinen Masterabschluss erhielt. Im gleichen Jahr startete er in der AG Nazaré als Doktorand. Er interessiert sich besonders für Wirkstoffdesign und Synthese und arbeitet zurzeit an chemischen Sonden und Tool-Verbindungen für die biomedizinsche Forschung.

  • Leonard arbeitet seit 2019 als Doktorand in der Arbeitsgruppe von Dr. Marc Nazaré am FMP in Berlin. Sein Forschungsgebiet ist die Entwicklung fluoreszierender Sonden im interdisziplinären Umfeld mit Kollaborationspartner:innen aus Chemie, Biologie und Industrie. Vor Beginn seiner Promotion studierte er „Molecular Life Science“ an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg und beschäftigte sich während seines Bachelor- und Masterprojektes mit krebszell-spezifischen Prodrugs und reaktiven Sauerstoffspezies in der Gruppe von Prof. Andriy Mokhir. In seiner Freizeit interessiert er sich für alles Rund ums Fahrrad.

  • Giulia hat vor kurzem ihren Master-Abschluss in pharmazeutischer Chemie und Technologie an der Universität Mailand gemacht. Während ihres letzten Studienjahres arbeitete sie in der Gruppe Innovative Approaches in Medicinal Chemistry unter der Leitung von Prof. De Amici, wo sie sich auf die Synthese von Hybridliganden für den Muscarinrezeptor M1 konzentrierte. Nach ihrem Abschluss als Apothekerin begann sie ein Erasmus-Praktikum in der Forschungsgruppe von Dr. Marc Nazaré am Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie. Neben ihrer Leidenschaft für die Wissenschaft fährt Giulia gerne Ski, wandert, schwimmt, reist, erkundet verschiedene Kulturen und taucht in verschiedene Traditionen auf der ganzen Welt ein.

  • Désirée hat ihren Bachelor-Abschluss in Chemie an der Humboldt-Universität zu Berlin erworben. Ihre Bachelorarbeit hat sie in der Arbeitsgruppe von Hans Börner zum Thema Modifikation von Trägermaterialien mittels Click-Chemie angefertigt. Auch ihr Masterstudium in Chemie hat sie an der Humboldt-Universität begonnen. Im Rahmen eines Forschungspraktikums zum Thema Single-molecule force spectroscopy Messungen mit muschelinspirierten DOPA-Derivaten in derselben Arbeitsgruppe hat sie ein mehrwöchiges Praktikum an der University of California, Berkeley absolviert. Für die Erstellung ihrer Masterarbeit hat sie sich Anfang 2024 unserer Arbeitsgruppe angeschlossen, um ihr Wissen im Bereich der medizinischen Chemie zu vertiefen. Aktuell arbeitet sie an der Entwicklung kovalenter Inhibitoren von wenig erforschten Kinasen mit biomedizinischem Interesse.

Alumni AG Nazaré
Dr. Carolina Vinagreiro
Jerome Paul
Dr. Peter Lindemann
Dr. Moníca Guberman
Dr. Małgorzata Wąsińska-Kałwa
Dr. Thais Gazzi
Dr. Benjamin Brennecke
Dr. Yelena Mostinski
Dr. Rana Alsalim
Dr. Murat Kucukdisli
Dr. Phani Kumar
Dr. Edgar Specker
Dr. Hassen Belabed
Jessica Przygodda
Dr. Vera Martos Riaño
Dr. André Horatscheck
Dr. María Isabel Fernández-Bachiller
Dr. Maria Pascual Lopez-Alberca
Dr. Upendra Rao Anumala
Sylvia Oestreich
Dr. Judith de Schryver (née Holz)
Lisa Teichmann
Marie Weise
Jens Schöne
 

Ausstattung


Agilent 1260 LC/DAD/TOF-MS (6530)

This analytical LCMS/TOF system is equipped with a binary pump (up to 5mL/min), a high performance wellplate sampler (0.1 - 100µL), a column oven (up to 100°C) and a diode array detector (80Hz) allowing for simultaneous measurement at wavelengths between 190 and 450nm. The backend is an Agilent 6530 Accurate Mass Q-ToF mass spectrometer enabling the user to determine the molecular composition of the analytes.

Agilent 1260 LC/DAD/ELSD/SQ-MS

Our Agilent InfinityLab LC/MSD XT system is equipped with an Agilent Infinity II 1260 DAD (80 Hz) and Agilent Infinity II 1290 ELSD for the detetction of UV-active as well as non UV-active analytes. The UHPLC module is linked to a single quadrupole (SQ) MS allowing for the detection of analytes with m/z up to 3000.

Agilent 1260 LC/DAD/SQ-MS (6120)

The analytical LCMS is equipped with a binary pump (up to 5mL/min), a high performance well plate sampler (0.1 - 40µL), a column oven and a new Agilent 1260 DAD (80 Hz) allowing for simultaneous measurement at wavelengths between 190 and 450nm. The backend is a robust single quadrupole mass spectrometer (up to 2000m/z). The system is used to analyze chemical reaction mixtures.

Agilent 1200 HPLC/DAD/ELSD

Our Agilent 1200 analytical HPLC is equipped with an autosampler, a column oven, a diode array detector (190-950nm) and an evaporative light scattering detector (Agilent 1260 Infinity ELSD) allowing for detection of non-UV absorbing analytes.

QTOF
Agilent 1260 LC/DAD/ELSD/SQ-MS
Picture of Agilent 1260 LC/DAD/SQ-MS (6120)
Picture of Agilent 1200 HPLC/DAD/ELSD

Agilent 1260 LC/DAD/TOF-MS (6530)

This analytical LCMS/TOF system is equipped with a binary pump (up to 5mL/min), a high performance wellplate sampler (0.1 - 100µL), a column oven (up to 100°C) and a diode array detector (80Hz) allowing for simultaneous measurement at wavelengths between 190 and 450nm. The backend is an Agilent 6530 Accurate Mass Q-ToF mass spectrometer enabling the user to determine the molecular composition of the analytes.

QTOF

Agilent 1260 LC/DAD/ELSD/SQ-MS

Our Agilent InfinityLab LC/MSD XT system is equipped with an Agilent Infinity II 1260 DAD (80 Hz) and Agilent Infinity II 1290 ELSD for the detetction of UV-active as well as non UV-active analytes. The UHPLC module is linked to a single quadrupole (SQ) MS allowing for the detection of analytes with m/z up to 3000.

Agilent 1260 LC/DAD/ELSD/SQ-MS

Agilent 1260 LC/DAD/SQ-MS (6120)

The analytical LCMS is equipped with a binary pump (up to 5mL/min), a high performance well plate sampler (0.1 - 40µL), a column oven and a new Agilent 1260 DAD (80 Hz) allowing for simultaneous measurement at wavelengths between 190 and 450nm. The backend is a robust single quadrupole mass spectrometer (up to 2000m/z). The system is used to analyze chemical reaction mixtures.

Picture of Agilent 1260 LC/DAD/SQ-MS (6120)

Agilent 1200 HPLC/DAD/ELSD

Our Agilent 1200 analytical HPLC is equipped with an autosampler, a column oven, a diode array detector (190-950nm) and an evaporative light scattering detector (Agilent 1260 Infinity ELSD) allowing for detection of non-UV absorbing analytes.

Picture of Agilent 1200 HPLC/DAD/ELSD

Preparative RP-HPLCs

For the separation of chemical reaction mixtures that are soluble in water/acetonitrile we use one of our prep RP-HPLC systems: a Gilson "PLC 2050" or Shimadzu "LC-20A Prominenc", respectively. Both are equipped with manual injection valves, multi wavelength detectors and fraction collection systems. The Gilson system also features an ELSD detector that facilitates the purification of non UV-active molecules.

Flash Chromatography

Our group has a total of four automated flash chromatography systems in use: a Biotage "Isolera One" and "Selekt" as well as two CombiFlash "Nextgen 300+". All are equipped with a binary pump systems, UV/Vis detection and automatic fraction collection, allowing for the automated separation and purification of UV active compounds in the milligram to multi gram scale. Additionally, the CombiFlash systems are equipped with ELS detection, allowing the convenient separation o

Lyophilizer Christ ALPHA 2-4 LSC

Our lyophilizer has 24 slots for the attachment of flasks. Sample solutions in suitable solvents like water or tert-butanol are frozen and the solvents are removed by vacuum sublimation.

Gilson RP-HPLC
Bild
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Preparative RP-HPLCs

For the separation of chemical reaction mixtures that are soluble in water/acetonitrile we use one of our prep RP-HPLC systems: a Gilson "PLC 2050" or Shimadzu "LC-20A Prominenc", respectively. Both are equipped with manual injection valves, multi wavelength detectors and fraction collection systems. The Gilson system also features an ELSD detector that facilitates the purification of non UV-active molecules.

Gilson RP-HPLC

Flash Chromatography

Our group has a total of four automated flash chromatography systems in use: a Biotage "Isolera One" and "Selekt" as well as two CombiFlash "Nextgen 300+". All are equipped with a binary pump systems, UV/Vis detection and automatic fraction collection, allowing for the automated separation and purification of UV active compounds in the milligram to multi gram scale. Additionally, the CombiFlash systems are equipped with ELS detection, allowing the convenient separation o

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Lyophilizer Christ ALPHA 2-4 LSC

Our lyophilizer has 24 slots for the attachment of flasks. Sample solutions in suitable solvents like water or tert-butanol are frozen and the solvents are removed by vacuum sublimation.

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Biotage Initiator+ Microwave with Robot Sixty Autosampler

For microwave syntheses we have two Biotage Initiator+ reactors available. They are equipped with a Robot Sixty autosampler systems which can take up to sixty samples each, with volumes between 0.2 mL to 20 mL.

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Biotage Initiator+ Microwave with Robot Sixty Autosampler

For microwave syntheses we have two Biotage Initiator+ reactors available. They are equipped with a Robot Sixty autosampler systems which can take up to sixty samples each, with volumes between 0.2 mL to 20 mL.

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Patente

Fluorescent probes for monoacylglycerol lipase (MAGL)
WO2021058443; Benz, J.; Gazzi, T.; Gobbi, L.; Grether, U.; Hornsperger, B.; Kroll, C.; Kuhn, B.; Mostinski, Y.; Nazaré, M.; O'Hara, F.; Richter, H.

Preparation of fused pyrimidinones as class II phosphoinositide 3-kinase inhibitors useful in treatment of diseases
WO2019234237A1; Lo, W.-T.; Belabed, H.; Haucke, V.; Nazare, M.; Kuecuekdisli, M.

1,2,4-Triazole derivatives as tankyrase inhibitors and their preparation
WO2019243822A1; Krauss, S.; Nazare, M.; Anumala, U. R.; Lehtio, L.; Waaler, J.; Wegert, A.; Leenders, R. G. G.

Preparation of triazole derivatives as tankyrase inhibitors useful in treatment and prevention of diseases
WO 2018118868; Krauss, S.; Nazare, M.; Anumala, U. R.; Lehtio, L.; Waaler, J.; Holsworth, D.; Wegert, A.; Leenders, R. G. G.