Forschungsgruppe

Marc Nazaré

Medicinal Chemistry

[Translate to Deutsch:] Portrait

Unsere Gruppe konzentriert sich auf die Entwicklung neuer chemischer Werkzeuge zur Beantwortung grundlegender biologischer Fragen. Diese Werkzeuge decken ein breites Spektrum von Anwendungen ab, von der Modulation von Protein-Ligand- und Protein-Protein-Wechselwirkungen bis hin zu Studien über Struktur-Aktivitäts-Beziehungen.


Profil

DESIGN UND SYNTHESE VON CHEMISCHEN WERKZEUGEN ZU PHARMAKOLOGISCHEN UNTERSUCHUNG BIOLOGISCHER SYSTEME Kleine Moleküle lassen sich als Forschungswerkzeuge nutzen, um damit Protein-funktionen zu untersuchen und molekulare Mechanismen aufzuklären oder ganze Signaltransduktionswege mit Hilfe dieser Substanzen zu beeinflussen. Zudem können sie genutzt werden, um Hypothesen aus genetischen Studien zu validieren, die aus Knock-Down- oder Loss-of-Function-Ansätzen gewonnen wurden. Oft dienen die Substanzen als Vorläufersubstanzen von Pharmaka oder sind gar ein Startpunkt für neuartige Therapien. Ziel unserer Forschung ist die Entdeckung und Entwicklung hochaktiver, selektiver chemischer Sonden für eine spezifische Modulation von Protein-Liganden- oder Protein-Protein Wechsel-wirkungen. Wir wollen ganz bestimmte Werkzeuge – hochaktive, selektive chemische Sonden – finden und weiter entwickeln, um mit ihnen Protein-Liganden- oder Protein-Protein-Wechselwirkungen spezifisch zu modulieren. Unter Einsatz dieser optimierten Werkzeuge untersuchen wir in einem weiteren Schritt auch die maßgeschneiderte Entwicklung von fluoreszenzmarkierten Sonden sowie von DOTAM-basierten Sensoren für die Bildgebung und Näherungs-Markierung für Anwendungen in der chemischen Biologie und für die Biomarkerentwicklung.

 

Research Interests

Our group is focused on developing new chemical tools to answer fundamental biological questions. These tools cover a broad range of applications from modulation of protein-ligand and protein-protein interactions, SAR studies, in order to allow for a deeper understanding of signal transduction pathways, molecular recognition phenomena of particular drug targets and other cellular events. Together with our collaboration partners, the medicinal chemistry group optimizes small molecule hits emerging from screening or from rational drug design approaches. These efforts are strongly connected to the activities of the screening unit and the drug design group of the chemical biology platform at the FMP.
Each research project is guided by at least one of the following principles:

  • New chemical structures of the small molecule modulator
  • New unexplored mechanisms of action for a given biological protein target
  • New unexplored biological targets or pharmacological applications/therapeutic concept

As well as applying the principles of classical medicinal chemistry, other state-of-the art methodologies can be utilized and applied as required. These include parallel synthesis techniques, structure based design, compound management, computer modeling and X-ray crystallography.
In this context we are interested in developing and advancing enabling methodologies for the investigation of unexplored biological targets such as library design, synthetic methodology and fluorescent labeling.
This work embraces the following further areas/fields of interest:

SAR studies and the molecular recognition phenomena underlying protein ligand interactions
We are in particular interested in the role and impact of higher halogens in protein-ligand interactions. Very recently the general relevance of halogen π-interactions in lipophilic protein environments was described as an important and critical protein-ligand interaction which can contribute significantly to the overall affinity. However, in most cases this interaction has been discovered by random variations of substitution patterns and not by a directed rational approach. We intend to rationally exploit this interaction using available structural biology information as well as small, directed halogen biased libraries.

Synthetic methods to access privileged or novel scaffolds useful in drug discovery
The early selection of the appropriate central scaffold for a drug molecule is conceptually a challenging and decisive task in the design of new small molecule modulators. Whereas the peripheral side-chain decoration of a given hit structure is the first and obvious variation starting point, the exchange of the scaffold is inherently more difficult. As well as the underlying complex recognition phenomena, the availability i.e. ease of synthetic accessibility is an important and often underestimated factor for the successful optimization of a lead compound. Therefore we will investigate and develop new synthetic procedures for the synthesis of biologically relevant privileged or novel scaffolds. 

Kontakt

Dr. Marc Nazaré

Leitung, Nazaré Gruppe

Kontakt Sekretariat

Dajana Baudach

Sekretariat, Sun Gruppe,
Sekretariat Nazaré Gruppe


Forschungsbereich

Chemische Biologie

Gruppenmitglieder

 Personen

Positionalphabetisch
  • Marc Nazaré studierte Chemie an der Universität Karlsruhe und erhielt 1999 seinen Doktortitel in organischer Chemie in der Gruppe von Herbert Waldmann im Gebiet der Naturstoff-Totalsynthese. Danach arbeitete er in der pharmazeutischen Industrie als Medizinalchemiker bei Sanofi in Frankfurt. 2013 gründete er die Forschungsgruppe medizinische Chemie am Leibniz Forschungsinstitut für molekulare Pharmakologie. Seine gegenwertigen Forschungsinteressen sind fokussiert auf Design und Optimierung chemischer Sonden und Bildgebungs-Tools für die biochemische und translatorische Forschung.  

  • Victoria studierte Chemie an der Universität Wien. Für ihren Master in Drug Discovery and Development wechselte sie in das nahegelegene pharmazeutische Institut und schrieb ihre Masterarbeit extern, im Zuge eines Praktikums bei Boehringer Ingelheim, fokussierend auf den enantioselektiven Aufbau von Spiro-Oxindolen. Nach ihrem Abschluss arbeitete sie als analytische Chemikerin in einem COVID Labor, bevor sie für ein Jahr in die Schweiz gezogen ist und dort ihre Kenntnisse in medizinischer Chemie durch die Teilnahme am Roche Internship in Medicinal Chemistry (RiCH)-Programm vertiefte. Im Oktober 2022 startete sie ihr jüngstes Abenteuer, als Doktorandin in der Forschungsgruppe von Dr. Marc Nazaré am FMP, wo sie an dem Design und der Synthese neuartiger SHP2-Sonden forscht.

  • Carolina erhielt ihren BSc und MSc Abschluss in medizinischer Chemie von der Universität Coimbra, mit einem Fokus in organischer Chemie. Sie arbeitete in der Promotion weiter an diesem Thema und war Teil eines Programms in dem die Universitäten von Coimbra und Lissabon im Konsortium mit drei portugiesischen Pharma-Firmen (Bial, Bluepharma und Hovione). Dabei forscht sie an antimikrobiellen chemischen Strukturen um einen Beitrag zur Lösung des komplexen Problems der mikrobiellen Resistenzen. Sie hatte die Möglichkeit in verschiedenen Laboren in Lissabon, Polen und Brasilien zu arbeiten. In 2020 schloss sie sich dem FMP als Postdoc an und arbeitet zurzeit an Möglichkeiten der Infektionsdetektion (bakteriell oder viral), an neuartigen Tankyrase Inhibitoren und an cross-linkern für künstliche Herzklappen, einem Projekt in Kooperation mit GrOwValve©. 

  • Ziqiong studied Pharmaceutical Engineering at Yunnan University where she got her Bachelor’s. She finished her master thesis in Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM), University of Chinese Academy of Sciences where she mainly focused on the design of novel neuroactive steroids. Then she worked as a research assistant in SIMM and did research about transition metal catalysis. She joined the Medicinal Chemistry group at FMP in 2022 as a PhD student to investigate novel inhibitors.

  • Dr. Anahid Omran studierte Chemie, mit Schwerpunkt auf organischer Synthese. Während eines zweiten Masterstudiums an der Southern Illinois University Edwardsville spezialisierte sie sich auf Medizinalchemie. Sie promovierte an der Friedrich-Alexander Universität Erlangen, wo sie in der Gruppe von Prof. Peter Gmeiner zu GPCR-Liganden forschte. Seit 2022 ist sie Post-Doktorandin in der Gruppe von Dr. Marc Nazaré am FMP Berlin. Sie arbeitet an der Entwicklung chemischer Sonden zur Aufklärung von GPCR-Funktionen.

  • Leonard arbeitet seit 2019 als Doktorand in der Arbeitsgruppe von Dr. Marc Nazaré am FMP in Berlin. Sein Forschungsgebiet ist die Entwicklung fluoreszierender Sonden im interdisziplinären Umfeld mit Kollaborationspartner:innen aus Chemie, Biologie und Industrie. Vor Beginn seiner Promotion studierte er „Molecular Life Science“ an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg und beschäftigte sich während seines Bachelor- und Masterprojektes mit krebszell-spezifischen Prodrugs und reaktiven Sauerstoffspezies in der Gruppe von Prof. Andriy Mokhir. In seiner Freizeit interessiert er sich für alles Rund ums Fahrrad.

  • Nina-Louisa Efrém studierte Biochemie an der Freien Universität Berlin. Ihren Masterabschluss in Drug Design and Synthesis machte sie an der Vrije Universiteit Amsterdam, gefördert durch Stipendien u.a. der Studienstiftung des deutschen Volkes. Im Anschluss verbrachte sie ein Jahr in der Schweiz, wo sie am Roche Internship in Medicinal Chemistry (RiCH)-Programm teilnahm.

    Seit Oktober 2021 arbeitet Nina-Louisa Efrém in der Medizinalchemie-Forschungsgruppe am FMP an der Entwicklung chemischer Sonden zur Erforschung der Phosphatase SHP2 sowie an der Synthese von Liganden für Lektin-Rezeptoren. Ihre Arbeit am FMP ist eingebettet in das Marie Skłodowska-Curie-ITN ALLOstery in Drug Discovery (ALLODD).

  • Marta hat pharmazeutische Chemie und Technologie an der Universität Mailand studiert, von dort erhielt sie auch ihre Approbation als Pharmazeutin. Sie forschte für ihre Masterarbeit an der Universität Würzburg an allosterischen Modulatoren des muskarinischen Rezeptors. Im Januar 2022 begann sie ihre Promotionsarbeit am FMP und forscht nun an gänzlich neuen Inhibitor Strukturen.

  • Davide hat seinen Master in pharmazeutischer Chemie und Technologie an der Universität Mailand gemacht, von dort erhielt er auch seine Approbation als Pharmazeut. Seine Masterarbeit fertigte er in Kooperation zwischen der De Amici Gruppe in Mailand und der Holzgrabe Gruppe in Würzburg an, wobei er sich auf hybride Liganden des muscarinischen M1 receptors fokussierte. Er promovierte an der Universität Bergen in der Bjørsvik Gruppe wo seine Arbeit von der europäischen Komission finanziert wurde. Als Teil seines Projektes hatte er die Chance einen Industrieaufenthalt bei AstraZeneca zu gestalten. Während dieser drei Jahre fokussierte er sich auf die Entwicklung von XCT-Inhibitoren zur Krebsbehandlung und auf Methodenentwicklung zur Funktionalisierung von Imidazol-Strukturen.

    2020 schloss er sich der Nazaré-Gruppe am FMP an und jetzt arbeitet er hauptsächlich an der Entwicklung selektiver Inhibitoren von wenig erforschten Kinasen mit biomedizinischem Interesse.

  • Machoud got his bachelors degree in pharmaceutical sciences at Paris Descartes university between 2014 and 2017. After graduating as a pharmacist, he pursued with a masters degree in molecular chemistry at Sorbonne university in 2020. He did his Master thesis in the group of Prof. Dr. Craig Crews at Yale university followed by a one year industrial placement in the medicinal chemistry department at Roche in Basel before joining our group in 2021.

  • Axel hat biomedizinische Chemie an der Johannes-Gutenberg Universität Mainz studiert, wo er 2020 seinen Masterabschluss erhielt. Im gleichen Jahr startete er in der AG Nazaré als Doktorand. Er interessiert sich besonders für Wirkstoffdesign und Synthese und arbeitet zurzeit an chemischen Sonden und Tool-Verbindungen für die biomedizinsche Forschung.

Alumni AG Nazaré
Dr. Peter Lindemann
Dr. Moníca Guberman
Dr. Małgorzata Wąsińska-Kałwa
Dr. Thais Gazzi
Dr. Benjamin Brennecke
Dr. Yelena Mostinski
Dr. Rana Alsalim
Dr. Murat Kucukdisli
Dr. Edgar Specker
Dr. Hassen Belabed
Jessica Przygodda
Dr. Vera Martos Riaño
Dr. André Horatscheck
Dr. María Isabel Fernández-Bachiller
Dr. Maria Pascual Lopez-Alberca
Dr. Upendra Rao Anumala
Sylvia Oestreich
Dr. Judith de Schryver (née Holz)
Lisa Teichmann
Marie Weise
Jens Schöne
 

Ausstattung


Agilent 1200 LC/DAD/TOF-MS (6220A)

This analytical LCMS/TOF system is equipped with a binary pump (up to 5mL/min), a high performance wellplate sampler (0.1 - 100µL), a column oven (up to 100°C) and a diode array detector (80Hz) allowing for simultaneous measurement at wavelengths between 190 and 950nm. The backend is an Agilent G6220A accurate mass time-of-flight mass spectrometer (100-3000m/z) enabling the user to determine the molecular composition of the analytes.

Agilent 1260 LC/DAD/SQ-MS (6120)

The analytical LCMS is equipped with a binary pump (up to 5mL/min), a high performance well plate sampler (0.1 - 40µL), a column oven and a new Agilent 1260 DAD (80 Hz) allowing for simultaneous measurement at wavelengths between 190 and 450nm. The backend is a robust single quadrupole mass spectrometer (up to 2000m/z). The system is used to analyze chemical reaction mixtures.

Agilent 1200 HPLC/DAD/ELSD

Our Agilent 1200 analytical HPLC is equipped with an autosampler, a column oven, a diode array detector (190-950nm) and an evaporative light scattering detector (ELSD) allowing for detection of non-UV absorbing analytes.

Picture of Agilent 1200 LC/DAD/TOF-MS (6220A)
Picture of Agilent 1260 LC/DAD/SQ-MS (6120)
Picture of Agilent 1200 HPLC/DAD/ELSD

Agilent 1200 LC/DAD/TOF-MS (6220A)

This analytical LCMS/TOF system is equipped with a binary pump (up to 5mL/min), a high performance wellplate sampler (0.1 - 100µL), a column oven (up to 100°C) and a diode array detector (80Hz) allowing for simultaneous measurement at wavelengths between 190 and 950nm. The backend is an Agilent G6220A accurate mass time-of-flight mass spectrometer (100-3000m/z) enabling the user to determine the molecular composition of the analytes.

Picture of Agilent 1200 LC/DAD/TOF-MS (6220A)

Agilent 1260 LC/DAD/SQ-MS (6120)

The analytical LCMS is equipped with a binary pump (up to 5mL/min), a high performance well plate sampler (0.1 - 40µL), a column oven and a new Agilent 1260 DAD (80 Hz) allowing for simultaneous measurement at wavelengths between 190 and 450nm. The backend is a robust single quadrupole mass spectrometer (up to 2000m/z). The system is used to analyze chemical reaction mixtures.

Picture of Agilent 1260 LC/DAD/SQ-MS (6120)

Agilent 1200 HPLC/DAD/ELSD

Our Agilent 1200 analytical HPLC is equipped with an autosampler, a column oven, a diode array detector (190-950nm) and an evaporative light scattering detector (ELSD) allowing for detection of non-UV absorbing analytes.

Picture of Agilent 1200 HPLC/DAD/ELSD

Preparative RP-HPLCs

For the separation of chemical reaction mixtures that are soluble in water/acetonitrile we use one of our prep RP-HPLC systems: a "Waters Prep 150 LC" or " Shimadzu LC-20A Prominenc", respectively. Both are equipped with manual injection valves, multi wavelength detectors and fraction collection systems. 

Flash Chromatography

Our group has a total of four automated flash chromatography systems in use: a Biotage "Isolera One" and "Selekt" as well as two CombiFlash "Nextgen 300+". All are equipped with a binary pump systems, UV/Vis detection and automatic fraction collection, allowing for the automated separation and purification of UV active compounds in the milligram to multi gram scale. Additionally, the CombiFlash systems are equipped with ELS detection, allowing the convenient separation o

Lyophilizer Christ ALPHA 2-4 LSC

Our lyophilizer has 24 slots for the attachment of flasks. Sample solutions in suitable solvents like water or tert-butanol are frozen and the solvents are removed by vacuum sublimation.

Bild von Preparative RP-HPLCs
Bild
Picture

Preparative RP-HPLCs

For the separation of chemical reaction mixtures that are soluble in water/acetonitrile we use one of our prep RP-HPLC systems: a "Waters Prep 150 LC" or " Shimadzu LC-20A Prominenc", respectively. Both are equipped with manual injection valves, multi wavelength detectors and fraction collection systems. 

Bild von Preparative RP-HPLCs

Flash Chromatography

Our group has a total of four automated flash chromatography systems in use: a Biotage "Isolera One" and "Selekt" as well as two CombiFlash "Nextgen 300+". All are equipped with a binary pump systems, UV/Vis detection and automatic fraction collection, allowing for the automated separation and purification of UV active compounds in the milligram to multi gram scale. Additionally, the CombiFlash systems are equipped with ELS detection, allowing the convenient separation o

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Lyophilizer Christ ALPHA 2-4 LSC

Our lyophilizer has 24 slots for the attachment of flasks. Sample solutions in suitable solvents like water or tert-butanol are frozen and the solvents are removed by vacuum sublimation.

Picture

Biotage Initiator+ Microwave with Robot Sixty Autosampler

For microwave syntheses we have two Biotage Initiator+ reactors available. They are equipped with a Robot Sixty autosampler systems which can take up to sixty samples each, with volumes between 0.2 mL to 20 mL.

Bild

Biotage Initiator+ Microwave with Robot Sixty Autosampler

For microwave syntheses we have two Biotage Initiator+ reactors available. They are equipped with a Robot Sixty autosampler systems which can take up to sixty samples each, with volumes between 0.2 mL to 20 mL.

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Patente

Fluorescent probes for monoacylglycerol lipase (MAGL)
WO2021058443; Benz, J.; Gazzi, T.; Gobbi, L.; Grether, U.; Hornsperger, B.; Kroll, C.; Kuhn, B.; Mostinski, Y.; Nazaré, M.; O'Hara, F.; Richter, H.

Preparation of fused pyrimidinones as class II phosphoinositide 3-kinase inhibitors useful in treatment of diseases
WO2019234237A1; Lo, W.-T.; Belabed, H.; Haucke, V.; Nazare, M.; Kuecuekdisli, M.

1,2,4-Triazole derivatives as tankyrase inhibitors and their preparation
WO2019243822A1; Krauss, S.; Nazare, M.; Anumala, U. R.; Lehtio, L.; Waaler, J.; Wegert, A.; Leenders, R. G. G.

Preparation of triazole derivatives as tankyrase inhibitors useful in treatment and prevention of diseases
WO 2018118868; Krauss, S.; Nazare, M.; Anumala, U. R.; Lehtio, L.; Waaler, J.; Holsworth, D.; Wegert, A.; Leenders, R. G. G.