Wie können Krebserkrankungen schonender und effizienter behandelt werden?

Während der Behandlung von Krebserkrankungen mit klassischer Chemotherapie können starke Nebenwirkungen entstehen. Um diese zu verringern, entwickelt das FMP gemeinsam mit der Firma Tubulis eine neue Generation von Antikörper-Wirkstoff Konjugaten. Die Stärke dieser Medikamentenklasse liegt in der Kombination aus der Zielgenauigkeit, mit der der Antikörper die Tumorzelle erfasst und  der hohen Potenz, mit der die adressierte Zelle durch den verknüpften Wirkstoff bekämpft wird Dies geschieht, indem der Antikörper spezifische Oberflächenproteine auf Krebszellen erkennt und mitsamt dem Wirkstoff direkt in die Tumorzelle gelangt. So ist es möglich, hoch potente Zellgifte direkt in die Krebszellen zu schleusen, wo sie Ihre toxische Wirkung entfalten können. Gesunde Zellen und Organe bleiben verschont.

Um zu erreichen, dass die anvisierten Krebszellen effektiv abgetötet werden, muss jeder Antikörper möglichst viele Wirkstoffe in die Zelle liefern. Deswegen besteht ein Ziel in der Entwicklung von neuen Antikörper-Wirkstoff Konjugaten darin, die Anzahl an Wirkstoffen pro Antikörper zu erhöhen. Ein Problem das hier auftritt ist, dass gängigen und effiziente Wirkstoffe, die sich gut für Antikörper-Konjugate eignen, oft Moleküle mit größeren hydrophoben (wasserabweisenden) Strukturen sind. Diese, in wässrigen Systemen schlecht löslichen Strukturen, können nun dazu führen, dass die Antikörper-Wirkstoff Konjugate im Blut aggregieren, das heißt zusammenkleben, und deswegen schnell aus dem Blutkreislauf ausgeschleust werden und so Ihr Ziel, den Tumor, oft nicht erreichen.

In unserer aktuellen Publikation stellen wir eine chemische Lösung vor, wie wir die sehr hydrophoben Strukturen von Wirkstoffen mit dem Antikkörper verknüpfen können und gleichzeitig eine hydrophile, also Wasser liebende, auf Polyethylen Glykol (PEG) Ketten basierende “Schwimmhilfe” einbauen können. Auf diese Weise sind die Konjugate besser wasserlöslich und zirkulieren länger im Körper, so dass Sie effizient zum Tumor gelangen um dort dessen Zellen abzutöten.

Mit der Hilfe von Dr. Barth van Rossum haben wir das Front Cover zur Publikation gestaltete und veranschaulichen hier in einem Cartoon die Vorteile unserer neuen Technologie für die Konstruktion von Antikörper-Wirkstoff Konjugaten mit bis zu 8 Wirkstoffen pro Antikörper. Der Cartoon zeigt eine Wasserrutsche die wir „PK-Slide“, also Pharmakokinetik-Rutsche genannt haben. Sie soll den Weg durch die Blutbahnen im menschlichen Körper darstellen, den die Antikörper-Wirkstoff Konjugate bewältigen müssen, um den Tumor zu erreichen. Die von uns entwickelten Antikörper-Wirkstoff Konjugate rutschen dank der hydrophilen PEG Ketten, hier repräsentiert durch die Schwimmringe, reibungslos zum Tumor im Wasserbecken. Die Konjugate ohne Schwimmring, welche auf der Rutsche hängen bleiben und das Becken nicht erreichen, stehen für Antikörper-Wirkstoff Konjugate mitungeeigneten, hydrophoben Strukturen, die im Körper aggregieren und so eine geringe Effizienz bei der Tumorbekämpfung zeigen.

Die neue Technologie wird in Zukunft dazu beitragen, neue Antiköper-Wirkstoff Konjugate zu konstruieren und auf den Markt zu bringen, die eine effiziente und dadurch verträgliche Krebstherapie ermöglichen.

Philipp Ochtrop, war Postdoc in der Forschungseinheit von Christian Hackenberger am FMP und ist heute Senior Scientist in der FMP und LMU Ausgründung Tubulis GmbH.

Autor deutscher Text: Philipp Ochtrop, Übersetzung Michel Otayek

Publikation:

Compact hydrophilic electrophiles enable highly efficacious high DAR ADCs with excellent in vivo PK profile. P. Ochtrop, J. Jahzerah, P. Machui, I. Mai, D. Schumacher, J. Helma, M.-A. Kasper, C.P.R. Hackenberger. Chemical Science 2023, DOI: 10.1039/D2SC05678J